"Самой важной системой контроля над внутриклеточным и внутритканевым постоянством состава организма является иммунная система. Она представляет собой сложный механизм, обеспечивающий защиту всего организма от внутренних и внешних патогенных факторов. Тысячелетиями иммунная система вступала в контакт с новыми и новыми антигенами. Она «училась», как бороться с ними, и в настоящее время знания обо всем спектре «освоенных» ею антигенов заложено в геноме человека, и нет ни одного антигена, внедрение которого осталось бы незамеченным.

Призвание иммунной системы – это не только борьба с бактериями и вирусами, как принято считать. Известно, что в течение жизни у каждого человека появляется значительное количество опухолевых клеток, но далеко не каждый заболевает раком. В чем же дело? Как только здоровая клетка в результате мутаций приобретает черты опухолевой и способность к бесконечному делению, она распознается и уничтожается клетками иммунной системы. Иммуноциты определяют черты опухолевой клетки по отсутствию одних молекул на ее поверхности или же по повышенному уровню образования других. В этот момент между иммунными клетками возникает взаимодействие.

В системе иммунитета все функции разделены: часть клеток (дендритные) распознают опухолевые антигены и передают сигнал «клеткам-исполнителям» (Т-лимфоциты), среди которых существует несколько видов клеток-киллеров (NK-клетки, цитотоксические лимфоциты) и клеток-помощников (Т-хелперы 1 и 2 типа). Вся сложная система работает четко, подобно часовому механизму. Однако, как и часы, система может давать сбои. Опухолевые клетки, изменяясь, теряют молекулы, необходимые дендритным клеткам для распознавания. В этом случае запуска иммунологического каскада реакций не происходит, и опухоль не может быть устранена на ранних этапах. Существуют доказательства действия противоопухолевого иммунитета. Например, спонтанная (самопроизвольная) регрессия – разрушение и исчезновение опухоли без лечения. Спонтанная регрессия, наблюдаемая в развитии некоторых злокачественных новообразований, в частности, первичного очага меланомы кожи, а также метастазов почечно-клеточного рака в легкие, хотя и нечастый, но реально существующий феномен. Так, при меланоме кожи частичная спонтанная регрессия первичного очага встречается почти в трети случаев, полная регрессия тоже уже не является казуистикой, хотя и наблюдается значительно реже, – всего в 1–2%. Частичная спонтанная регрессия клинически проявляется очагами депигментации и «рассасывания» участков пигментной опухоли. При наступлении полной регрессии на месте кожной опухоли возникает бледный участок. При раке почки нередки ситуации, при которых опухоль выявляется на стадии, когда определяются метастазы в легкие. Но и в этом случае паллиативное выполнение нефрэктомии у некоторой части больных может индуцировать, как правило, незначительную спонтанную регрессию легочных метастазов. К другим доказательствам специфического действия иммунной системы относятся инфильтрация опухоли лимфоидными клетками, появление витилиго, развитие опухолей в условиях сниженного иммунитета (например, при СПИДе) и т.д.

Клиническая онкология – относительно молодая дисциплина. Ей не многим более 100 лет. Основополагающим методом лечения опухолей является хирургический. В 1930-е появилась лучевая терапия, а в 1950-е к ней присоединились лекарственные методы лечения, включающие в себя химио- и гормонотерапию. Интересно, однако, что еще до появления лучевой и химиотерапии, т.е. почти 100 лет назад, некоторые врачи-исследователи пытались разрабатывать методы, которые в настоящее время можно трактовать как попытку создания вакцин против рака (одно из направлений биотерапии). Одним из наиболее ярких пионеров этого направления был американский хирург Coley. Из-за отсутствия в то время серьезной научной базы развитие этого направления стимулировалось исключительно клиническими наблюдениями. Так, в частности, описывались редкие случаи регрессии метастатических очагов опухоли у больных, перенесших некоторые острые инфекции, например, рожистое воспаление. Поэтому Coley пришел к выводу, что инфекции могут неспецифическим образом стимулировать противоопухолевый ответ организма. Предлагаемый им препарат фактически являлся прообразом вакцины, так как состоял из специально приготовленного опухолевого лизата (разрушенные опухолевые клетки), к которому добавлялись патогенные микроорганизмы. Важно отметить, что ученый использовал ткань самой опухоли, рассматривая ее по аналогии с возбудителями инфекций как некий раздражитель. При этом он допускал, что самостоятельно опухоль не является сильным раздражителем, и именно поэтому дополнительно использовал заведомо патогенные для человека микроорганизмы в надежде усилить ответную реакцию организма. Этим работам доктор Coley посвятил почти 30 лет жизни. Исследования ученого велись практически вслепую, поскольку опережали фундаментальные знания о функциональных возможностях иммунной системы, ее взаимосвязи с опухолью, опухоль-ассоциированных антигенах. Более того, во времена Coley не было многих из этих понятий и рассчитывать на серьезный успех, конечно, было преждевременно. Тем не менее, сегодня можно констатировать, что ученый пусть и интуитивно, но во многом верно определил направление, которое с 1980-х годов стало развиваться очень быстро, обозначив появление в клинической онкологии нового лечебного подхода – вакцинотерапии рака.

Вакцинотерапия представляется сейчас одним из самых интересных и перспективных направлений биотерапии. Что же такое вакцина против рака? Как уже описывалось ранее, для стимуляции иммунного ответа, «бьющего» по опухолевой клетке, необходимо наличие специальных молекул на ее поверхности, называемых опухоль-ассоциированными антигенами. Если выделить такой антиген из опухоли, а затем снова ввести его в организм больного, можно добиться выработки клонов иммунных клеток к этому антигену. «Натренированные» иммуноциты по искусственно внедренному антигену могут теперь распознать его на опухолевых клетках в организме больного. Находя по антигену-мишени опухоль, иммунитет уничтожает ее. То есть основной принцип действия вакцины – научить иммунную систему распознавать специфический опухолевый антиген.

Пациентам вакцинотерапия представляется чем-то сказочным, неведомым, подающим надежду на излечение. Этим пользуются народные целители, выдавая различные смеси за вакцины, чем подрывают доверие к методу. Необходимо помнить, что применять вакцины в клинике имеют право исключительно специалисты-онкологи; при этом учреждение по действующему законодательству РФ должно иметь официальное разрешение на использование вакцин. В противном случае безопасность и целесообразность вакцинотерапии находятся под угрозой и здоровью пациента может быть причинен вред.

Следует признать, что сейчас вакцинотерапия не может являться «терапией выбора» в онкологии, так как при распространенных опухолях ее эффективность не превышает 10%, а в профилактическом режиме она практически не изучалась. Несомненно, в ближайшем будущем ее место будет определено. На наш взгляд, целесообразно использовать вакцины для профилактики развития болезни после удаления первичной опухоли при отсутствии клинически определяемых отдаленных метастазов.

Если вакцинотерапия – самое интригующее и еще до конца неразработанное направление биотерапии, то использование цитокинов – белков, осуществляющих взаимодействие между иммунными клетками и тем самым модулирующих иммунный ответ, – уже стандартный метод лечения некоторых опухолей. Цитокины, в частности интерферон и интерлейкин 2, действуют на Т-лимфоциты, активируя их. Эти белки вырабатываются в организме и не являются чужеродными. Было бы невозможным широкое использование цитокинов без рекомбинантных технологий, позволяющих синтезировать белок «в пробирке» и поставить процесс получения препаратов на поток.

Гибридомные технологии привели к созданию моноклональных антител. Моноклональные антитела – это белковые факторы, целенаправленно связывающиеся с антигенами на опухолевых клетках и приводящие к гибели последних путем блокирования механизма деления, а также к опосредованной стимуляции иммунной системы. Одно из самых известных моноклональных антител – трастузумаб, или герцептин. Герцептин совершил революцию в лечении гормонорезистентных форм рака молочной железы, повысив результативность химиотерапии. ритуксимаб (мабтера) применяется у пациентов с В-клеточной лимфомой. Развитие опухоли сопряжено с ростом сосудов, по которым к опухоли доставляются питательные вещества. Это явление – рост сосудов в опухоли – называется неоангиогенезом. Опухоль не может развиваться, не получая питания. Поэтому, если предотвратить васкуляризацию опухолевой ткани, рост опухоли прекратится. С этой целью создано моноклональное антитело бевацизумаб, или авастин, блокирующее фактор роста сосудов. Бевацизумаб проходит изучение при раке молочной железы, раке толстой кишки в комбинации с химиотерапией, раке почки.

Одним из направлений биотерапии является усиление функциональной активности клеток иммунной системы организма с помощью цитокинов. Для этого у пациента берут кровь, из которой выделяют основные популяции лимфоцитов. При добавлении к ним в пробирке в стерильных условиях интерлейкина 2 и других биогенных веществ активность выделенных клеток возрастает по сравнению с исходной иногда в десятки раз. Вслед за этим активированные клетки, готовые к борьбе с опухолью, снова вводят пациенту. Такой вид клеточной терапии получил название адоптивной (в переводе с английского «adoptive» – усыновленный).

Некоторые виды биотерапии сопровождаются побочными явлениями, о которых пациент должен знать. Наиболее частым нежелательным состоянием, встречающимся в некоторых случаях, является гриппоподобный синдром – повышение температуры тела (лихорадка), озноб, мышечные боли, т.е. симптомы гриппа. Дело в том, что при введении факторов, модифицирующих иммунный ответ, в организме происходит вторичный синтез провоспалительных цитокинов, тех же белков, что и при вирусной инфекции. Поэтому клинические проявления схожи. Гриппоподобный синдром легко купируется назначением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), например, парацетамола или диклофенака. Больные часто задают вопрос: «У меня нет повышения температуры, хотя я получаю биотерапию. Наверное, она не помогает?». Это не так. Лихорадка – лишь побочный эффект, не имеющий никакого лечебного действия. Зачастую первые введения биогенных препаратов сопровождаются повышением температуры, а затем наступает вторая фаза – адаптации без лихорадки. Часто в местах подкожных инъекций появляются красные пятна – эритема с уплотнением (инфильтрацией). Эти пятна – результаты стимуляции внутрикожных иммунных клеток, а не аллергическая реакция. В этом случае не стоит ничего предпринимать для «срочной нейтрализации аллергии». Через 3–4 дня эритема сама собой разрешится. Чтобы уменьшить местную реакцию рекомендуется вводить биогенные препараты в различные зоны тела. Хорошо использовать правило «часовой стрелки»: 1-й день – правая рука, 2-й день – правая нога, 3-й день – левая рука и т.д. Снижение артериального давления может наблюдаться у людей с гипертонией, однако прием гипотензивных препаратов должен быть согласован с врачом, так как их эффективность с началом иммунотерапии возрастает. Гипотоникам необходимо постоянно контролировать артериальное давление. При его незначительном снижении (до 90 и 60 мм.рт.ст.) можно насладиться чашечкой крепкого кофе, при более низких цифрах необходима инфузионная терапия. В процессе лечения надлежит измерять массу тела. Это обусловлено возможностью скопления жидкости в тканях и полостях, и появления отечного синдрома. На фоне биотерапии, особенно длительной, в некоторых случаях развиваются субдепрессия и депрессия. Не стоит пытаться справиться с ними самостоятельно – лучше, не стесняясь, все рассказать врачу! Изменения в формуле крови, угрожающие жизни, встречаются редко. В целом биотерапия переносится достаточно легко, без выраженных побочных эффектов, т.е. токсичность ее незначительна, и в этом несомненный плюс метода.

В заключение хочется подчеркнуть, что биотерапия и близкие к ней виды лекарственного лечения (таргетная терапия) – перспективное направление современной онкологии."

Л.В. Демидов, профессор